프로그램소개

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실제로 1997년에 개발된 신약후보물질 중에서 개발단계에서 제외된 198개 화합물들의 원인을 분석해 보면 가장 큰 요인이 약물동력학적인 원인 즉 ADME(흡수, 분포, 대사, 배설)에 관련된 특성이 생체와 부합되지 않았기 때문인 것으로 분석되었다. 그러므로 신약개발에 대한 위험 부담을 줄이기 위해서는 약물동락학 요인을 신약설계단계에서 미리 고려해 주어야 하며, 이를 위해서는 ADME관련 특성을 단시간내에 예측할 수 있어야 한다.

PreADME는 이러한 약물의 동력학적인 특징을 예측해 주는 프로그램이다. PreADME는 크게 분자의 물성 계산과 흡수 관련 실험값예측 및 drug-likeness 예측으로 구성되어 있다

PreADME 구성도

PreADME에서는 다양한 화합물들에 대한 약동력학적 거동에 대해서 흡수, 분포, 대사에 관련된 각각의 정보를 컴퓨터상에서 예측할 수 있으며, 이미 발표되어진 여러 화합물의 실험값 제공하고 있다. 가령 화합물의 용해도나 체내 흡수성을 보기 위한 실험적 모델인 Caco2-cell, MDCK cell에서의 투과도, 신경관련계통의 투과도를 나타내는 Blood Brain Barrier 투과도를 예측할 수 있다.

또 신약 후보물질들에 대한 인체 흡수도 예측 시스템의 구성을 살펴보면, 한 화합물로부터 위상표현자나 logP (Atom-based), polar surface area 등 다양한 표현자를 계산하고, 이들 표현자로부터 인공신경망 알고리즘을 기반으로한 예측 알고리즘을 사용하여 여러 유용한 예측값을 산출해낸다.

[ 흡수도 예측 시스템의 구성 ]

본 프로그램의 전체적인 구성 방식은 다음과 같이 3가지로 구분할 수 있다. 입력된 molfile이나 sdfile로부터 얻어진 화합물의 물성과 관련된 분자량(molecular weight)이나 여러가지 표현자(descriptor)들을 계산해서 얻을 수 있는 부분(molecular descriptors calculation), 앞서 계산된 표현자들로부터 Lipinski's rule과 lead-like rule을 적용해 그 화합물의 drug-likeness를 예측하는 부분, 그리고 이와 함께 신약후보물질의 bioavailability과 밀접한 관련이 있는 인체 흡수도(absorption)에 대한 예측을 위해 Caco-2 cell이나 Blood-brain barrier의 투과성을 예측하는 부분이 있다.

[다양한 화합물에 대한 본 프로그램의 시스템 구성도]

	Molecular Descriptors Calculation화합물의 여러 분자 표현자(molecular descriptor)를 계산하는 프로그램입니다. 약물의 ADME property와 관련된 constitutional, topological, physico-chemical 그리고 geometrical descriptors 등 60여 종류의 분자 표현자를 계산합니다.
	Drug-Likeness Prediction Lipinski's rule(Rule of Five)과 Lead-like rule를 이용해서, drug-like, lead-like compound를 예측하는 프로그램입니다. 이 결과들은 HTS나 Comb.Chem. Library 설계에 활용할 수 있습니다.
	Absorption Prediction 신약후보 화합물에 대한 absorption을 예측하는 프로그램으로서 Caco-2 cell, MDCK cell, HIA(human intestinal absorption) 및 BBB(blood-brain barrier)에 대한 absorption을 인공신경망을 이용해 예측하는 프로그램입니다.

ADME/Tox란?

최근 생명공학기술을 이용한 신약 개발 연구는 단백질체학(proteomics)이나 생물정보학(bioinformatics)등의 연구를 통하여 얻어진 정보를 통해 이루어 진다. 특히 조합화학(combinatorial chemistry), 고효율 검색(High throughput screening)과 관련된 다양한 기술들의 개발되어 설계된 화합물군(compound library)을 이용해 미리 그 신약을 합성·약효를 평가하는 기술까지 발전하였다. 각국은 이러한 신약개발을 보다 빠르고 효율적으로 최적화하기 위해 생물-화학정보학 기술을 이용한 정보분석 시스템을 사용함으로, 대량의 생리활성 후보물질들을 예측하고 이를 상업화하여 신약 개발의 경쟁력을 강화하고자 노력하고 있다.

신약 개발 연구에 있어서 초기 선도물질(lead compound)로부터 신약으로 개발되어 시장으로 판매되기까지 많은 비용과 시간이 소모된다. 초기개발 단계에서부터 신약개발까지 약 15년 이상이 걸리며 평균적으로 약 7억 정도의 비용이 소모된다. 또 1997년에 Centre for Medicines Research에서 발표한 자료에 따르면 1997년 한해 동안 신약 후보물질 중에서 개발이 취소된 198개 화합물들의 원인을 조사하였는데, 그 중 ADME/Tox 관련한 이유로 취소된 신약 후보물질이 전체의 50%가량이 속하였다.

[ 개발이 취소된 신약후보물질의 원인 조사 결과 : Tony Kennedy, 1997 ]

이에 많은 수에 해당하는 신약 후보 물질들이 성공적인 임상 테스트를 통과했음에도 불구하고 실패한 이유에는 신약 화합물의 oral bioavailability나 drug-drug interaction 등의 이유, 즉 부적합한 ADME/Tox. 성질을 지녔기 때문이다. 가령 일본에서 개발된 antiviral drug인 soruvidine이 기존에 나온 항암제였던던 5-fluorouracil (5-FU)와의 상호작용 때문에 그 시판이 취소되었다. 이와 같이 예기치못했던 신약 후보화합물의 독성이나 다른 요인으로 인해 상업화되지 못하고 그 개발이 취소되는 사례가 많기 때문에 신약 개발 초기 단계에서 미리 신약 화합물의 ADME/Tox. 성질을 고려하여 선별하는 작업을 해야한다는 주장이 제기되어져 왔다.

그러므로 다양한 생리활성 물질들 중에 신약으로서 적합한 후보물질을 약물동력학적인 요인과 독성관련 요인으로 개발이 취소될 가능성이 있는지 미리 스크리닝한 후, 이들을 대상으로 신약개발연구를 해 나간다면 그 비용을 크게 절감할 수 있다. 이러한 측면에서 신약개발의 설계단계 중 그 신약의 약물동력학적인 성질과 독성관련 속성을 미리 예측할 수 있는 ADME/Tox (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity: 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성) 예측과정은 향후 신약개발의 실패할 가능성을 줄여나갈 수 있고, 이를 통해 신약개발 기간을 단축하고 그 개발 비용을 줄일 수 있는 이점을 지니고 있다.

[ 신약개발에 있어서 ADME/Tox 예측의 중요성 ]